直肠癌-结肠癌

    直肠癌俗称大肠癌、结肠癌或肠癌，是在结肠或直肠（大肠的部分）或在阑尾的细胞生长失控引起的癌症。遗传分析表明，基本上结肠和直肠肿瘤基因是相同的。直肠癌的症状通常包括直肠出血和贫血，有时伴有体重减轻和排便习惯改变。

    大多数直肠癌的发生是由于生活方式和年龄的增加，潜在的遗传疾病的个案只有少数。它通常开始于肠粘膜，如果不及时治疗，可长到下面的肌肉层，然后通过肠壁。筛查能有效减少死于大肠癌的机会，建议在50岁开始，一直持续到75岁。直肠癌的诊断通常是通过乙状结肠镜或结肠镜检查。

    被限制在结肠壁的癌症往往是可以用手术治愈，而当癌症身体周围广泛扩散时，通常是不可治愈和管理的，后期专注于通过化疗延长人的生命和提高生活质量。直肠癌是第三个最常见的诊断的癌症之一，在发达国家中比较常见。在发达国家，大约60％的病例被诊断。据估计，在全球范围内，在2008年新增123万例直肠癌临床诊断，死亡608,000人。
 

目录：
 

    1、症状和体征
        1.1 疾病分期
        1.2 症状表现
    2、病因
        2.1 炎症性肠病
        2.2 基因遗传
    3、发病机理
    4、诊断
        4.1 病理学
    5、预防
        5.1 生活方式
        5.2 药物
        5.3 筛查
    6、治疗
        6.1 外科手术
        6.2 化疗
        6.3 放疗
        6.4 保守治疗
    7、预后
        7.1 后续指导
    8、发病率
 

 症状和体征
 

　　直肠癌的症状和体征取决于肠道肿瘤的位置，以及它是否已蔓延到体内其它地方（转移）。典型的警告迹象包括：在50岁以上的人群中，恶化的便秘、便血、消瘦、发热、食欲不振、恶心或呕吐。虽然在50岁以上人中，直肠出血或贫血有高风险的特点，其它症状包括体重减轻和排便习惯改变，通常只有伴有出血时需要关注。
　　
　　 疾病分期
　　
　　0期：癌局限于粘膜层，无淋巴结转移
　　I期：肿瘤局限于固有肌层以内，无淋巴结转移
　　II期：肿瘤浸润超过固有肌层，但无淋巴结转移
　　III期：淋巴结有转移
　　IV期：远处转移（肝脏、肺等）或腹膜转移
　　
　　 症状表现
　　
　　一、早期直肠癌大多数无症状
　　二、进展期癌（中晚期）的患者出现腹痛、大便带血、大便变细及腹泻等症状。
　　1.    直肠癌生长到一定程度时可以出现便血症状。少量出血是肉眼不易发现，但用显微镜检查粪便时可以发现大量红细胞，所谓的大便潜血试验阳性。出血量多时可以出现大便带血，血色鲜红或暗红。当癌肿表面破溃、形成溃疡，肿瘤组织坏死感染，可出现脓血、粘液血便。
　　2.    患者可有不同程度的便不尽感、肛门下坠感，有时出现腹泻。
　　3.    当直肠肿瘤导致肠腔狭窄时可出现不同程度的肠梗阻症状（腹痛、腹胀、排便困难），排便前腹痛、肠鸣，排便后症状减轻。大便可变细、带沟槽。
　　4.    肿瘤侵犯膀胱、尿道时可出现尿频、尿急、尿痛，排尿困难等；肿瘤侵犯阴道时可出现直肠阴道瘘，阴道流出粪液；肿瘤侵犯骶骨及神经时可出现骶尾部及会阴部剧烈疼痛；肿瘤侵犯压迫输尿管时可出现腰部胀痛；肿瘤还可压迫髂外血管出现下肢水肿。上述症状均提示肿瘤属较晚期。
　　5.    肿瘤远处转移（肝脏、肺等）时，相应脏器可出现症状。如转移至肺时可出现干咳、胸痛等。
　　6.    患者可出现不同程度的乏力、体重下降等症状。
　　对有上述症状的患者（腹痛、大便带血、大便变细及腹泻等症状）建议到正规医院肛肠门诊就诊，不要将上述症状归结为痔疮，行直肠指诊可以发现约70%的直肠癌。很多患者因为将直肠癌当成痔疮而延误了治疗
　　

 病因
 

    大于75-95％的直肠癌发生很少或根本没有遗传风险。其它危险因素包括年龄、男性、高脂肪摄入、酒精或红肉、肥胖、吸烟和缺乏体育锻炼，约10％的病例是活动不足。每天喝一杯酒以上，风险增加。
 

     炎症性肠病

    炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）让患结肠癌的风险增加。肠炎时间越长风险是越大，炎症严重程度越大，风险越大。在这些高危人群中阿司匹林和常规结肠镜检查两种预防措施被推荐。有炎性肠道疾病的人群中，结肠癌症病例每年不到2％。有克罗恩病（Crohn's disease）的10年后2％得直肠癌，10年后8%，20年后18％。有溃疡性结肠炎的在30年后约16％发展成癌症初期或结肠癌。
 

     遗传学
   
    那些有家族一级亲属中有两个或两个以上患病的有两到三倍的更大风险，占所有病例的20％左右。一些遗传综合征也与直肠癌发病率较高。其中最常见的是遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC或Lynch综合征），目前占3％左右的直肠癌病例[7]。其它密切相关的综合征，包括：Gardner综合征，家族性腺瘤性息肉病（FAP）中，几乎是1％的癌症病例的原因。
 

 发病机理
 

    直肠癌起源于结肠或直肠的上皮细胞，是频繁地人为地增加Wnt信号通路中（一种复杂的蛋白质作用网络）的信号活动引起突变的结果。突变可以被遗传或被引起，而最有可能发生在肠腺体干细胞中。在所有直肠癌中是最常见的突变基因，是APC基因，它产生APC蛋白质。该APC蛋白是一种用于“刹车”β-链蛋白的积累，无APC，β-链蛋白积累高的水平，转位（移动）进入细胞核，与DNA结合，并激活基因的转录，通常这对干细胞的更新和分化很重要，但不恰当的表现高水平时，可能会导致癌症。当APC突变发生在大多数结肠癌中时，某些癌症的β-链蛋白增加，因为β-链蛋白（CTNNB1）突变，阻止其降解，或者有其它功能类似APC的基因突变，如AXIN1 AXIN2，TCF7L2，或NKD1。

    除了Wnt-APC-β-catenin信号通路中的缺陷以外，细胞变成癌细胞时，其它突变必须产生。 如果它们有Wnt信号通路的缺陷，TP53基因产生的p53蛋白，通常监视细胞的分裂和杀死细胞。最终TP53基因中的细胞系获得突变，将组织从腺瘤变成浸润癌。 （有时基因编码p53不突变，但另一种保护性蛋白名为BAX的突变）。

    直肠癌中常用的其它凋亡蛋白有TGF-β和DCC。 TGF-β失活的突变中至少在一半的直肠癌中。有时TGF-β没有停用，但下游的名为SMAD的蛋白质会失去活性。DCC通常在直肠癌中有染色体片段的缺失。

    有些基因是致癌基因 - 他们在大肠癌中过表达。例如，基因编码蛋白质KRAS、RAF和PI3K，通常刺激细胞分裂生长因子，可以引发突变，导致细胞的增殖过度激活。突变的时间顺序有时是非常重要的，一般会导致一种自限性的增生性或交界性病变的主要KRAS突变，但如果在原先的APC基因突变发生后，往往会发展为癌症。一种肿瘤抑制基因PTEN，通常抑制PI3K，但有时会变得突变而失活。

    基因组规模的分析显示，大肠癌是清楚可分离分为hypermutated（高突变）和非hypermutated的肿瘤类型。在除了以上描述的基因的致癌基因失活突变外，非hypermutated样品还含有突变CTNNB1、FAM123B、 SOX9、ATM和ARID1A。通过一组不同的遗传事件进展，肿瘤hypermutated显示TGFBR2、ACVR2A、MSH3、MSH6、SLC9A9、TCF7L2和BRAF突变形式。在这些基因中，通过这两种类型的肿瘤的共同主题，它们参与WNT和TGF-β信号传导通路，反过来有增加了MYC的活动 - 在大肠癌中的中心角色。
 

 诊断
 

    大肠癌的诊断是通过肿瘤活检，通常是用乙状结肠镜或结肠镜检查。疾病的范围通常由胸部、腹部和骨盆CT扫描。如有其它潜在的，在某些情况下可以使用PET和MRI成像测试。下一步要做结肠癌分期，而TNM系统决定于最初的肿瘤已经扩散多少，是否和哪些淋巴结都参与其中和有多少转移。
 

 病理学

    肿瘤的病理通常是从活检或手术中分析。一份病理报告通常会包含细胞的类型和档次的描述。最常见的直肠癌细胞类型为腺癌，占95％的病例。其它少见的类型包括淋巴瘤和鳞状细胞癌。

    在右侧的癌症（升结肠和盲肠）往往是外生的，也就是说，肿瘤在肠壁一个位置向外生长。这很少会导致粪便梗阻，表现为贫血等症状。左侧的肿瘤往往是圆状，并能阻碍肠道，呈现一个更窄的口径。

    腺癌是一种恶性上皮性肿瘤，来源于腺上皮大肠黏膜。它侵袭壁、粘膜肌层、粘膜下层和肌层。肿瘤细胞表现不规则的管状结构，内有多层（pluristratification），多腔，减少的基质（一个接一个的方面）。有时候，肿瘤细胞不是紧密相连的和分泌粘液，侵入间质，产生大量的粘液/胶体（在光学上“空”的空间） - （胶体）粘液腺癌是低分化肿瘤细胞。如果粘液保持在肿瘤细胞内部，在外围推动细胞核 - “印戒细胞”。根据腺体结构、细胞多形性、粘液分泌的主要模式，腺癌可能会出现三种程度的分化：高、中和低分化。

    大多数直肠癌肿瘤被认为是环氧合酶-2（COX-2）阳性。这种酶通常在健康的结肠组织中没有发现，但被认为促进了异常细胞的生长。
 

 预防
 

    多数直肠癌是可以预防的，通过增加监控，改善生活方式，以及可能使用的的膳食化学预防剂。

　　 生活方式
　　
　　当前预防结直肠癌的饮食建议包括增加粗粮、水果和蔬菜的消费量，减少红肉的摄入量。有关纤维、水果和蔬菜的证据很少。体育锻炼可以适度降低直肠癌的风险。

　　 药物
　　
　　阿司匹林和塞来昔布在高风险人群中有降低直肠癌的风险。然而，在平均风险人群中是不被建议的。补钙有初步的一些证据，但不够提出建议。维生素D的摄入量和在血液中的水平让患结肠癌的风险较低。
 

      筛查

    腺瘤性息肉中出现超过80％的直肠癌，筛查适合这种癌症。通过筛查直肠癌的诊断往往在症状发生前2-3年。筛查可以减少直肠癌死亡的60％。

    三个主要的筛选测试是大便隐血测试、灵活的乙状结肠镜和结肠镜检查。三者中，只有乙状结肠镜无法筛查结肠右侧的，而在这有42%的恶性肿瘤。通过CT扫描的虚拟大肠镜检查跟标准结肠镜检查癌症和大腺瘤有同样效果，但价格昂贵，而且与辐射照射有关，不能像标准结肠镜检查一样掉任何检测到的异常增生。

    一个新的筛查方法是M2-PK测试。酶的标记M2-PK已被确定为大肠癌和息肉中的关键酶。 M2-PK不依赖于便血，具体涉及到肿瘤代谢的变化。它不要求任何特殊的准备，在测试之前，只有一小部分的粪便样本是必要的。 M2-PK对大肠癌和息肉有高的灵敏度，能够检测出血和非出血的大肠癌和息肉。在一个阳性结果的人，将被要求接受进一步的检查，例如结肠镜检查。

　　大便隐血测试，通常建议每隔两年一次，可以是愈创木脂基础的或免疫化学。医学会建议筛查年龄在50-75岁之间的每5年一次乙状结肠镜检查和每10年一次结肠镜检查。对于那些高风险的人群，通常在40岁左右开始。对于有平均风险的人，在一个高品质的结肠镜检查结果正常的，美国胃肠病协会不推荐在10年内的任何类型的结肠镜检查。对于那些超过75岁，有不到10年的寿命的人，不建议筛查。
　　
　　
 治疗
 

    直肠癌的治疗，取决于它是如何发展的。当直肠癌早期时，手术可以治愈。然而，当检测到在稍后阶段（转移存在），这是不太可能治愈的，往往是延长寿命和保持人的舒适。

     外科手术

    对于局部癌症的人的首选治疗方法是手术完整切除，希望达到治愈。这有时可以通过开腹手术或腹腔镜手术。如果只有几个在肝脏或肺部的转移，也可能被切除。有时在手术前的化疗可以先将癌症缩小，然后再尝试切除它。两个最常见的复发部位是肝脏和肺。

     化疗

    除了手术，化疗可用于在某些情况下作为辅助治疗。如果癌症已经进入淋巴结，使用化疗药物氟尿嘧啶或卡培他滨可增加寿命。如果淋巴结中没有癌症，化疗的好处是有争议的。如果癌细胞广泛转移或不能手术切除，治疗是治标不治本。通常在这种情况下，使用一些不同的化疗药物。化疗药物可能包括的组合有，氟尿嘧啶、卡培他滨、UFT、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂。

     放疗

    直肠癌放疗和化疗的组合对治疗直肠癌可能是有用的，在直肠癌组织中的使用不常规，这是由于肠子对辐射的敏感性。

     保守治疗

    出现直肠癌疑难杂症的人，保守治疗可提高生活质量。手术方式的选择可能包括非根治性手术切除癌组织，绕过部分的肠子，或支架置入术。这些程序可以被认为是改善症状，减少并发症，如出血，肿瘤，腹痛，肠梗阻。非手术方法包括放射治疗，以减少肿瘤的大小，以及使用止痛药对症治疗。
 

 预后
 

    在欧洲，直肠癌的5年生存率低于60％。在发达国家大约有三分之一的患者死亡。
 

    生存是与检测和涉及的癌症类型息息相关的，但总体来说是癌症的效果较差。因为通常是晚期才发现。早期发现癌症的存活率是晚期癌症的的5倍左右。例如，患者的肿瘤已经没有侵入粘膜肌层（TNM分期系统，N0，M0）的平均5年生存率为100％，而那些具有侵入性的癌症，即T1（粘膜下层内）或T2（肌层内）癌症的平均5年生存率约90％。那些更具侵入性的肿瘤，但无淋巴结受累（T3-4，N0，M0）的平均5年生存率约70％。区域淋巴结转移（任何T，N1-3，M0）患者的平均5年生存率约40％，而远处转移（任何T，任何N，M1）的平均5年生存率约5％。

    据美国癌症协会的统计，在2006年，超过20％的患者出现转移（Ⅳ期）直肠癌的诊断时，高达25％这组将有孤立的潜在可切除的肝转移。病变进行根治性切除的5年生存率，现在超过50％。

     后续指导

    随访的目的是尽早诊断以后开发的任何转移或肿瘤，但并非源于原癌（异时性病变）。

    美国国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会提供的后续直肠癌的指导：询问病史和体检，建议每3-6个月一次，持续2年。然后每6个月一次，持续5年。癌胚抗原血液水平测量遵循相同的时间，但只针对患者T2或更大的病变干预者。胸部、腹部和骨盆的CT扫描可以考虑为患者具有复发的高风险和患者的疗效是手术治愈的目的。 1年后，可以做结肠镜检查，除非在初期因为阻塞不能做到。在这种情况下，它应该可在3至6个月后进行。如果发现绒毛状息肉，息肉大于1厘米或高档异型增生，可以在3年后重复，然后是每5年。有其它异常的，1年后可重复结肠镜检查。

    不推荐常规PET或超声扫描、胸部X光检查、全血细胞计数或肝功能试验。这些准则是根据最近的一项荟萃分析中显示密集的监视和密切随访可降低5年死亡率从37％至30％。
 

 发病率
 

    在全球范围内，每年大于1百万人得直肠癌，造成约0.5万人死亡。截至2008年，它是女性癌症的第二个最常见的原因，男性癌症的第三个最常见的原因，是第四大最常见的癌症死亡原因，居肺癌、胃癌、肝癌之后。发展中国家中被发达国家更常见。